腸と脳はつながっている自閉症・パーキンソン病も細菌のしわざ?!

腸内環境とトリプトファンの関係(腸脳相関)

セロトニンは、腸に約90%、血液中に約5%、脳に約5%あるといわれています。気分の安定や睡眠に影響を与えるのは主に脳に存在するセロトニンで、それ以外の場所に存在するセロトニンと役割が異なります。

【臓器別セロトニンの役割】

腸でのセロトニンの役割 腸のセロトニンは主に、消化管の働きに作用し、腸の内容物を肛門まで運ぶ蠕動(ぜんどう)運動を促します。
血液中のセロトニンの役割 血管を収縮させて、止血する作用があります。出血時に血小板からセロトニンが放出されることで、血管の伸縮を行う筋組織の血管平滑筋が収縮します。これにより、出血量が減り、止血されます。
脳でのセロトニンの役割

 

呼吸、循環、消化などの自律機能や、歩行、姿勢、眼球運動を司る神経がある脳幹の「縫線核(ほうせんかく)」という部分にセロトニン神経があり、そこから脳の広範囲にセロトニンを放出しています。感情や記憶を司る大脳辺縁系にセロトニンが伝達されると、不安や恐怖感が抑えられ、精神が落ち着いたり、痛みが和らいだりします。

※腸でセロトニンがたくさん作られると言われていますが、それが脳へ行くわけではありません。腸でできたセロトニンは腸を動かすために使われます。脳のセロトニンは脳で合成された5%だけで十分なのです。

セロトニンが合成されるまでのメカニズム

セロトニンは、体内にアミノ酸の一種であるトリプトファンを取り入れることで合成される物質です。トリプトファンが腸から取り込まれたあと、血液の中を循環し、腸や脳などトリプトファン水酸化酵素という酵素をもった細胞によって5−ヒドロキシトリプトファンになり、再び酵素の反応でセロトニンが合成されます。

しかし、悪玉菌が多い腸内環境では、タンパク質からアミノ酸まで分解された際にトリプトファンが「インドール」とよばれるオナラの成分でもある腐敗毒素へと変換されてしまういます。これに便秘の状態であればこのインドールが常に腸内に滞留することになり、それは次第に腸の粘膜を通り抜け血液中に入ることにもつながります。結果、体臭・口臭の悪化にもつながるのです。

トリプトファンが含まれる食べ物

トリプトファンは、豆腐や納豆、味噌、醤油などの大豆製品、チーズやヨーグルトなどの乳製品に多く含まれています。特に、バナナにはトリプトファンが多く含まれ、さらにセロトニンを生成するのに必要な炭水化物やビタミンB6もバランスよく含まれています。ただし、その他にもあらゆる食材に含まれており、偏食しなければ摂取できるので、それほど意識をする必要はありません。逆に、普段の食事以外にサプリなどで、トリプトファンを過剰に摂取することによって、発熱や痙攣など副作用が出る可能性があります。

うつや不安な症状の際にセロトニンを増やそうとしてトリプトファンを取り入れても便秘の状態があるのであればまずはそちらを解消してからでないと、トリプトファンがセロトニンとして活かすことができないでしょう。

自閉症『4-エチルフェニルサルフェート(4EPS)』

腸内細菌が作る自閉症スペクトラム障害(ASD)の原因物質についての論文に記載されました。ASDを発症したマウスと健康なマウスの腸の様子を比較しました。すると、ASDマウスでは「腸内の物質が血液中に取り込まれやすい状態」(リーキーガット)になっていることが分かりました。

そこで、ASDマウスと健康マウスの血液中成分の比較を行い、ASDマウスでは「4-エチルフェニル硫酸(4EPS)」という物質が健康マウスの46倍にも増えていることが分かりました。4EPSに非常によく似た物質としてp-クレジル硫酸という物質があります。4EPSはアミノ酸のチロシンを原料にして腸内細菌と肝臓の酵素を介して生成され、血管、心筋、腎臓などに悪影響を与えるため、腸内細菌が作る毒素と言えます。p-クレジル硫酸と4EPSはよく似ているため、4EPSも毒素である可能性が高く、p-クレジル硫酸と同じように、腸内細菌によってアミノ酸から作られると推測されています。そのため、タンパク質の摂りすぎは4EPSの産生を促す可能性があります。

4EPSを健康マウスに注射するとASDの症状が表れました。この結果が人にも当てはまるかどうか分かりません。また腸管異常が認められないASD患者も半数以上いるため、4EPSだけが原因ではありませんがさらなる調査が必要です。

自閉症スペクトラム障害(ASD)に有効な腸内細菌

論文中では、ASDの症状改善に有効な腸内細菌として、バクテロイデス・フラジリス(Bacteroides fragilis)と呼ばれる腸内細菌をASDマウスに食べさせたところ、リーキーガットの改善、血中4EPS濃度の低下、ASD症状の改善が確認されました。

バクテロイデス・フラジリスは、人のお腹の中にもいる腸内細菌ですが、昔は「悪玉菌」と考えられていました。少しずつ悪い作用だけでなく良い働きもすることが明らかになってきました。ASDにおいてもバクテロイデス・フラジリスが有効であることが動物実験で示されたことから、今後もこの細菌の研究が進められると思います。

腸内細菌がASDの発症や予防に関わっていることが示されています。特にリーキーガット症候群はASD発症の引き金にもなり得るので注意が必要です。私たちにできる予防策としては、腸内環境を整えてリーキーガットを防ぐことです。また、4EPSの原料となる「タンパク質の過剰摂取」を避けることも有効である可能性があります。

※http://www.cell.com/abstract/S0092-8674(13)01473-6
※https://gut-microbiome.com/disease2/asd2.html

パーキンソン病:短鎖脂肪酸(SCFA)

パーキンソン病患者の神経細胞では、α-シヌクレインとよばれる繊維状のタンパク質が絡み合い、異常な形で集合して蓄積していることが知られています。パーキンソン病患者の初期において、α-シヌクレインが胃壁などの末梢神経系の神経細胞内にも見つかっていることから、胃や腸などの消化管で発生したα-シヌクレインがしだいに脳に向かっていくことで発症するのではないか、という仮説が立てられています。

実際に、迷走神経切断術の手術を受けた人では、パーキンソン病を発症するリスクの減少が知られています。また、いくつかの報告から、パーキンソン病患者の腸内細菌叢は健康な人と異なることもいわれています。

パーキンソン病モデルマウスを用いた解析結果

論文では、神経細胞にヒトのα-シヌクレインを過剰発現させたパーキンソン病のモデルマウス(以下ASOマウス)を使っています。通常飼育のASOマウスでは野生型マウスに比べて、運動機能が悪化し、腸の蠕動機能も下がりました。しかし、これらのマウスを無菌状態にすると、ASOマウスでも運動機能や腸蠕動能の低下は見られませんでした。

また、脳の神経細胞に蓄積するα-シヌクレインも、無菌のASOマウスでは非常に少ないことがわかりました。さらに、脳内の免疫細胞であるミクログリアは、パーキンソン病では活性化状態にあることが知られていますが、無菌のASOマウスではミクログリアの活性化も抑えられていました。

短鎖脂肪酸がパーキンソン病を悪化させる

腸内細菌代謝産物として知られる短鎖脂肪酸の関与を調べるために、短鎖脂肪酸を飲水の中に混ぜてマウスに与えました。すると、短鎖脂肪酸を飲んだ無菌ASOマウスでは、ミクログリアが活性化し、α-シヌクレインの異常蓄積が生じ、運動機能や腸蠕動能が悪化しました。

次に、健康な人とパーキンソン病の人から糞便を集めて、それぞれをASOマウスに移植しました。その結果、パーキンソン病患者由来の菌叢をもつマウスで、パーキンソン病の症状がより悪化しました。その菌叢の中には、短鎖脂肪酸を産生する遺伝子が豊富に存在しており、具体的な菌としてはProteus Sp.やBilophila Sp.が多くいました。すなわち、これらの菌から産生される短鎖脂肪酸が、パーキンソン病の病態を悪くしている可能性が考えられます。

肥満などの生活習慣病において新しい治療薬の可能性がもてはやされている短鎖脂肪酸ですが、本当にパーキンソン病のリスクになるようであれば、臓器ごとに効果が違うということで万能ではないということになるでしょう。

※http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(16)31590-2
※https://lab.mykinso.com/kenkyu/20170627_1/
※https://www.jstage.jst.go.jp/article/fpj/144/2/144_81/_pdf

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